巨噬细胞极化与疾病控制

巨噬细胞的概述

巨噬细胞是分布广泛的先天免疫细胞，在器官发育、宿主防御、急慢性炎症、组织稳态和重塑等多种生理和病理过程中发挥着不可或缺的作用。多样性由它们不同的个体发育起源（胚胎与成人骨髓来源的细胞）、器官环境以及来自微生物入侵、组织损伤、代谢失代和极化适应性 T 细胞反应的激活或失活信号所烙印。组织巨噬细胞在发育和成年生活中发挥着广泛的基本生理作用，多个器官的发育需要单核吞噬细胞，乳腺和胰腺等器官的分支形态发生依赖于巨噬细胞。在心血管系统中，单核吞噬细胞有助于从血管壁构建到维持心律的功能。在肝脏中，常驻的 Kupffer 细胞与肝细胞发生双向相互作用，例如在脂质代谢中，并且是脂肪的重要组成部分。

巨噬细胞的分类

极化巨噬细胞大致可分为两大类：经典活化的巨噬细胞 （M1）和替代活化的巨噬细胞 （M2），前者引导促炎反应，后者驱动免疫调节和组织重塑。

M1巨噬细胞通常由TLR配体或某些细胞因子（如IFN-γ、TNF-α和GM-CSF）诱导，其特征在于抗原呈递能力高、促炎细胞因子产生高（IL-1β、IL-6、IL-12和IL-23）、高趋化因子（C-X-C基序）配体9（CXCL9）产生， IL-10水平低。在功能上，M1巨噬细胞能促进免疫力，清除外来病原体和肿瘤细胞，介导ROS诱导的组织损伤，损害伤口愈合和组织再生。

相反，M2巨噬细胞参与组织修复和免疫耐受。M2巨噬细胞由IL-4和IL-13等细胞因子通过激活信号转导和转录激活因子（STAT）6诱导。M2巨噬细胞分泌IL-10、精氨酸酶（ARG）和转化生长因子（TGF）-β以抑制炎症反应。M2巨噬细胞也是有效的吞噬细胞，其作用是清除碎片并诱导伤口愈合和血管生成。因此，M2巨噬细胞在维持器官和软组织以及调节免疫平衡方面发挥作用。然而，在恶性肿瘤研究中，已知通常具有M2表型的肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages， TAM）会促进肿瘤进展，因此，M2巨噬细胞存在负面影响。

巨噬细胞极化的信号通路及调控机制

除了上述信号通路外，线粒体生物代谢在巨噬细胞极化过程中也起着重要作用。促炎巨噬细胞在 TCA 循环中表现出两次中断（在 IDH 和 SDH），导致柠檬酸盐和琥珀酸盐的积累，并诱导精氨酸-琥珀酸分流 （AST） 以支持 NO 的产生。衣康酸由免疫反应基因 1 （IRG1） 产生，通过抑制 SDH 活性和刺激 Nrf2 和激活转录因子 3 （ATF3） 诱导来发挥kang炎作用。富马酸盐是另一种 TCA 代谢物，在酸性条件下通过抑制 GAD（谷氨酸脱羧酶）系统对单核细胞增生李斯特菌具有高度kang菌作用，从而导致细胞内 pH 值升高。它还通过抑制GAPDH活性对有氧糖酵解具有抑制作用。

不平衡的M1/M2表型：对疾病的影响

许多疾病与 M1/M2 巨噬细胞表型平衡的改变有关。一些自身免疫性疾病与 M1/M2 比值增加有关。

如，系统性红斑狼疮，M1/M2巨噬细胞平衡在狼疮中起重要作用，表现为M2巨噬细胞转移后临床评分的改善。在另一种狼疮动物模型（NZB/W F1小鼠）用环 磷 酰 胺处理，缓解与M2巨噬细胞的存在有关，特别是M2b亚型。

自身免疫性神经炎，经病变的动物模型中，M1巨噬细胞与诱导期有关，而M2巨噬细胞在病变中分泌有益的介质。相比之下，用富马酸二甲酯治疗的实验性自身免疫性神经炎动物的临床评分有所提高，坐骨神经中 HO-1 表达和 M2 巨噬细胞频率增加。

炎症性肠病，结肠炎患者 M1/M2 比值增加，IL-23、TNF-α 和 IL-10 降低。相应地，M2巨噬细胞的转移可减少结肠炎并增加IL-10的产生。同样，在炎症性肠病的动物模型中，观察到 OH-1 过表达后症状减弱。

糖尿病和肥胖症，肥胖与炎症环境有关，巨噬细胞被认为是脂肪组织中促炎细胞因子的主要来源。巨噬细胞耗竭改善了饮食诱导的肥胖小鼠的葡萄糖代谢和胰岛素敏感性。与肥胖相关的炎症过程可能与胰岛素抵抗的获得有关。

类风湿性关节炎，M1/M2不平衡会导致促炎细胞因子，并导致急性和慢性类风湿性关节炎的破坏。

系统性硬化症，系统性硬化症是一种以皮肤和内脏纤维化为特征的自身免疫性疾病。一些研究将 M2 巨噬细胞的纤维化特征与该疾病的发病机制联系起来。另外，活化的巨噬细胞在系统性硬化症患者的血液和皮肤中特别丰富，并且有人认为它们可能是与组织功能障碍有关的纤维化诱导细胞因子的主要来源。

然而，目前尚不清楚巨噬细胞极化（M1/M2失衡）是其他致病过程的结果还是引发疾病的驱动力。

设计思路

利用单细胞测序进一步了解Terg在动脉粥样硬化消退过程中是如何影响其他免疫细胞的。